OBSTET-L Mensagens pela Fevereiro, 2002: Repensando o câncer de mama

Repensando o câncer de mama

Novas técnicas de detecção e tratamento são animadoras -e confusas. Um guia para salvar vidas

Por Christine Gorman

Nancy Ulene, 43 anos, não ficou particularmente preocupada quando um mamograma de rotina apresentou algo que seu radiologista achou suspeito. Ela teve um tumor sete anos atrás que revelou ser benigno. Mas desta vez foi diferente. Uma biópsia confirmou que Nancy, sobrinha do ex-especialista médico do programa de televisão Today, Art Ulene, tinha um carcinoma ductal in situ, um tumor que é descrito tanto como um estágio inicial de câncer de mama quanto como uma lesão pré-cancerosa. "Era tudo muito confuso", disse Ulene, uma colorista da Walt Disney TV Animation. "Eu precisava saber mais".

O que ela logo descobriu foi que o tipo de câncer que ela tinha -um grupo de malignidades tão minúsculas que raramente eram vistas antes do advento de mamogramas poderosos o bastante para avistá-las- está no centro de um grande debate na comunidade do câncer. Os médicos sabem o que fazer quando encontram tumores do tamanho de bolas de gude ou de uvas passas. É para isto que servem a cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Mas o que fazer com cânceres do tamanho de uma ponta de lápis? Eles devem ser tratados como se fossem um tumor grande? É melhor deixá-los em paz? Será que é realmente necessário procurar por eles?

Neste ano, segundo a Sociedade Americana do Câncer, cerca de 200 mil mulheres (e 1.500 homens) descobrirão que têm câncer de mama -um aumento em relação a pouco mais de 100 mil duas décadas atrás. Apesar do índice de mortalidade devido à doença ter caído modestamente ao longo da última década, há um sentimento cada vez maior de frustração entre os especialistas em câncer. Parte do problema é o carcinoma ductal in situ. Há 30 anos, estes tumores em miniatura, que geralmente não se espalham para o restante do corpo, eram diagnosticados em cerca de 6% dos pacientes de câncer de mama. Hoje a proporção está mais próxima de 20%, em grande parte devido aos avanços nas técnicas de detecção. Mas a opção de tratamento ainda é cirurgia seguida por radioterapia. "Nós podemos estar tratando em excesso os paciente", disse a dra. Julie Gralow, oncologista do Centro Fred Hutchinson de Pesquisa do Câncer, em Seattle. "Nós agora estamos diagnosticando tumores que provavelmente nunca seriam tratados caso as mulheres não fizessem a mamografia. Elas provavelmente teriam vidas longas, normais e saudáveis sem nunca saber que tiveram câncer de mama".

O debate acirrado sobre o valor da mamografia rotineira esquentou novamente no mês passado devido a nossas dúvidas sobre se o teste realmente salva vidas. Mas o questionamento da mamografia encobre um problema mais profundo: o avanço na tecnologia dos exames e diagnósticos ultrapassou em muito o dos tratamentos, o que deixa os doentes de câncer e seus médicos lutando na hora da escolha do tratamento, uma decisão que nenhum deles está preparado para tomar.

Isto é uma péssima notícia. A boa notícia é que a situação está melhorando. A pesquisa básica da química molecular do câncer está bem estruturada e avançando constantemente, proporcionando melhores diagnósticos e medicamentos mais inteligentes. Enquanto isso, uma série de avanços dramáticos nas ferramentas de tratamento estão passando ao estágio de testes clínicos, prometendo aos pacientes meios mais suaves de tratamento do câncer. Entre os destaques estão:

- Cirurgiões estão desenvolvendo várias técnicas que destroem os tumores ao mesmo tempo em que poupam grande parte do tecido da mama, sem reduzir as chances de sobrevivência. (Isto pode ser particularmente importante para mulheres com seios pequenos, que não possuem muito tecido para ser poupado.)

- Os médicos estão experimentando novas formas de ministrar a radiação letal, capaz de atingir mais diretamente o tumor e com duração de, no máximo, poucos dias -em comparação com as habituais seis semanas- para conclusão do tratamento.

- Os pesquisadores que estão tentando minimizar a necessidade de quimioterapia estão descobrindo que os pacientes podem evitá-la caso uma ou duas células cancerosas forem descobertas em um nódulo linfático -aparentemente estas células não são ativas o suficiente para causarem maiores problemas.

A maioria destas novas abordagens ainda necessitam ser amplamente testadas antes que possam ser adotadas. Algumas delas certamente falharão. O resultado final, que poderá estar disponível ao longo dos próximos 10 a 15 anos, será exames que determinarão quais genes se tornaram inadequados em um tumor específico. Como os médicos estão descobrindo, não é o tamanho do tumor, mas sim sua biologia, que determina a velocidade com que irá crescer. Testes genéticos poderão algum dia identificar precisamente quais tumores possuem maior probabilidade de se espalhar, e quais não. Também poderão dizer aos médicos quais medicamentos são mais adequados para um tumor específico.

Mas antes de continuar vislumbrando o futuro, ajuda saber um pouco de biologia. A maioria dos cânceres de mama começa nos ductos lactíferos, passagens estreitas que percorrem todo a mama. Algumas poucas células, por motivos que ainda não são totalmente conhecidos, começam a acumular erros genéticos que fazem com que cresçam anormalmente. Eventualmente tais células se transformam no carcinoma ductal in situ. A boa notícia sobre suas células é que elas não se espalham além do ducto lactífero. A má notícia é que são malignas. "Algumas pessoas chamam o carcinoma ductal in situ de pré-câncer, mas não é", disse o dr. Dennis Slamon, diretor de pesquisa de câncer de mama da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em Los Angeles. "É um câncer que não se espalhou para fora dos ductos da mama".

Assim que o tumor começa a brotar do ducto lactífero, ele freqüentemente é bem pequeno. O menor tumor que um mamograma pode captar é de 0,5 a 1 centímetro de diâmetro. Apesar dos mamogramas ainda deixarem passar cerca de 10% de todos os tumores, é a sua capacidade de avistar tumores menores, que geralmente são mais fáceis de tratar, que mantém as mulheres voltando para exames anuais.

Assim que o câncer se estabelece nos nódulos linfáticos é que o prognóstico piora. Os nódulos linfáticos atuam como uma espécie de sistema de esgoto para muitos tipos de toxinas e resíduos. Os tumores que crescem em nódulos linfáticos têm uma maior chance de se disseminarem para os ossos, cérebro, pulmões e outras partes do corpo, onde podem formar novos tumores, chamados de metástases. Neste caso os médicos também costumavam pensar que qualquer câncer de mama que atingia um nódulo linfático já estava crescendo há muito tempo. Agora eles perceberam que o fato do câncer aparecer no nódulo linfático pode estar mais ligado à sua agressividade do que à quanto tempo está crescendo.

Isto é o que torna o tratamento do carcinoma ductal in situ tão controverso. E se a maioria destes minúsculos tumores que aparecem nos mamogramas de alta resolução forem aqueles que crescem mais lentamente ou até mesmo desaparecem por conta própria? Provavelmente não fará muita diferença o quão cedo estes tumores de crescimento lento sejam tratados; a maioria das mulheres sobreviverá. E se este for o caso, não faria mais sentido deixar estes tumores em paz até descobrir se crescerão ou não? Alguns especialistas em câncer de mama até mesmo especulam que mais mulheres podem morrer com tais tumores em seus seios do que por causa deles.

Um estudo intrigante sobre tumores invasivos, iniciado em 1988, fornece algumas pistas. O estudo incluiu cerca de 1.200 mulheres cujos tumores tinham menos de 2 centímetros de diâmetro, sem nenhuma evidência de tumores malignos nos nódulos linfáticos e cujas células cancerosas pareciam, no microscópio, não ser particularmente perigosas. Apesar destes mulheres não terem recebido a abordagem "espera sob observação" empregada em pacientes de câncer de próstata, elas não foram tratadas tão agressivamente como teriam sido. Durante cinco anos após a remoção cirúrgica dos tumores, os médicos não fizeram mais nada a não ser em caso de recaída. Apesar de 11% das mulheres terem desenvolvido um segundo câncer, a taxa de sobrevivência (e este é o ponto chave) foi comparável ao do outro grupo de mulheres que foram submetidas à quimioterapia (com ou sem o medicamento tamoxifeno) na época da cirurgia.

Ninguém está recomendando uma abordagem "remover e esperar" generalizada para o câncer de mama -particularmente com base em um único estudo. Mas esperar para ver o quão agressivo um câncer realmente é faz muito mais sentido para homens na faixa dos 80 anos do que para mulheres na faixa dos 40.

A questão do que fazer com o carcinoma ductal in situ também está repleta de fatores atenuantes. Se ele nunca deixar os dutos da mama, os médicos podem seguramente ignorá-lo. Ninguém sabe ao certo, mas pelo menos um estudo sugere que talvez 40% das lesões de carcinoma ductal in situ se transformam em tumores invasivos que, se não tratados, podem eventualmente ser fatais. Isto significa que talvez 60% dos casos deste carcinoma nunca ameacem a saúde da mulher -e portanto não necessitariam ser removidos.

Antes do uso rotineiro de mamogramas, a maioria dos casos desse carcinoma eram descobertos acidentalmente, geralmente durante outras cirurgias. Graças a exames mais precisos, o número absoluto de casos de carcinoma ductal in situ saltou sete vezes nos Estados Unidos ao longo das últimas três décadas. "No momento, nós não sabemos quais mulheres diagnosticadas com este carcinoma podem receber o tratamento mínimo", disse Eric Winer, diretor de oncologia de mama do Instituto Dana-Farber de Câncer, em Boston. Como resultado, a maioria dos médicos concordam que é prudente tratar todos os casos de carcinoma como se fossem perigosos. (Nos últimos anos, entretanto, alguns cirurgiões passaram a tratar a lesões menores, menos agressivas, apenas com a remoção, deixando de lado a radioterapia, desde que tenham amplas áreas livres de câncer ao redor do tumor.)

Este não é o único dilema com o carcinoma ductal in situ. Os radiologistas não vêem de fato a lesão -eles apenas vêem sua pegada nos restos calcificados de células mortas. O que torna a mamografia tanto uma arte quanto uma ciência é o fato destas chamadas microcalcificações serem uma parte normal da anatomia da mama. É o padrão das microcalcificações -se novas aparecem repentinamente ou se alinham em formações particulares como soldados em uma fileira- que sugere algo mais sinistro.

Por uma série de motivos, os radiologistas nos Estados Unidos tendem a errar por excesso de zelo. Isto é, eles identificam muitas "anormalidades", das quais apenas 2 a 11% provam ser cancerosas -ou carcinoma ductal ou um tumor invasivo. Às vezes um segundo mamograma ou ultra-som fornece um resultado garantido. Em outros casos, uma biópsia -que implica a remoção de uma amostra do tecido da mama- é necessária para tirar a dúvida. Neste ponto a chance de encontrar um câncer sobe para cerca de 25%, o que significa que 75% das biópsias dão resultado negativo.

Durante anos muitas mulheres recebiam uma cicatriz feia juntamente com a resposta, porque a maioria das biópsias começavam com uma ampla incisão cirúrgica. Atualmente, mais centros oferecem biópsias minimamente invasivas como a do aparelho Mammotome, que utiliza um posicionamento cuidadoso da mama para a remoção da menor quantidade de tecido. "Nós estamos tentando reservar a cirurgia para o tratamento, não para o diagnóstico", disse Joshua Gross, chefe de imagem de mama do Centro Médico Beth Israel, em Nova York. "Eu já vi muitas mulheres cheias de cicatrizes nas mamas. As cicatrizes não são por terem sido submetidas a tratamento. Foram causadas por médicos tentando descobrir se a mulher precisava ser tratada".

Há 30 anos, cirurgia significava mastectomia -a remoção de toda a mama. Nos anos 80, estudos mostraram que para tumores que não se espalharam, apenas a porção imediatamente ao redor da formação cancerosa precisava ser removida -desde que a operação fosse seguida por radioterapia para a destruição de qualquer célula cancerosa teimosa que o cirurgião tenha deixado. Atualmente, à medida que mais mulheres estão sendo tratadas por tumores cada vez menores, os médicos estão achando que até mesmo estas chamadas lumpectomias podem ser ainda mais refinadas.

A nova abordagem minimalista começa com o primeiro corte, que muitos cirurgiões agora fazem perto do mamilo, na axila ou na parte inferior do seio, para que as cicatrizes fiquem menos evidentes. Como muitos pequenos tumores estão confinados ao ducto ou na vizinhança imediata, os médicos aprenderam que não é necessária a remoção de tanto tecido quanto costumavam fazer. "A retirada de tanto tecido adiposo era o que provocava as concavidades e deformidades que víamos no passado", disse o dr. Alexander Swistel, diretor do Centro Weill Cornell, em Nova York. O tecido restante pode ser rearranjado para preencher a lacuna.

Os médicos também desenvolveram uma nova técnica para determinar se um câncer se espalhou para os nódulos linfáticos. Em vez de remover de 15 a 20 nódulos da axila e arredores para exames -um procedimento que pode levar a problemas de inchação e invalidez do braço- eles estão se concentrando em certos pontos chaves chamados nódulos sentinelas. A equipe cirúrgica injeta um corante azul no tecido no qual um tumor acabou de ser removido, e traça seu percurso pelo sistema linfático. O primeiro ou o segundo nódulo que o contraste atinge provavelmente são também os primeiros nódulos nos quais as células cancerosas se instalariam. Os nódulos sentinelas são removidos e examinados minuciosamente. Se estiverem livres de câncer, as chances são de que os demais nódulos também estejam livres. Evidências preliminares sugerem que este é realmente o caso, apesar de dois testes clínicos da técnica estarem em andamento para confirmar o fato.

Talvez as mulheres um dia possam evitar totalmente a cirurgia. Os médicos do Centro M.D. Anderson de Câncer da Universidade do Texas, em Houston, e do Centro Weill Cornell, em Nova York, estão experimentando ondas de rádio de alta freqüência que podem literalmente cozinhar os tumores internamente. Empregando o ultra-som para guiá-los, os médicos inserem uma sonda de várias pontas no tumor. As pontas se abrem como as varetas de um guarda-chuva e derretem as células malignas sem queimar o tecido à sua volta. Até o momento, o procedimento só foi realizado em mulheres que teriam que se submeter de qualquer forma a uma mastectomia ou lumpectomia. Mas os resultados preliminares têm sido tão encorajadores que os médicos esperam testá-lo como procedimento único nos próximos meses.

Um dos reveses da cirurgia minimamente invasiva, aos olhos de muitas mulheres, é o fato dela ser geralmente seguida de radioterapia. Atualmente, os médicos disparam os raios na mama afetada cinco dias por semana, durante seis ou sete semanas. Mas está se tornando cada vez mais claro que, particularmente nos tumores menores, que se um câncer volta, ele geralmente ocorre no local original no qual o tumor foi removido. Concentrando a radiação mais precisamente no local onde o tumor original ocorreu, diz Silvia Formenti, diretora de radioterapia oncológica da Faculdade de Medicina da Universidade de Nova York, "nós achamos que podemos tornar a radioterapia melhor e mais fácil para o paciente".

Fazendo uso de uma técnica empregada no tratamento do câncer de próstata, alguns médicos implantaram minúsculas "sementes" radioativas na mama para assegurar que a máxima quantidade de radiação seja aplicada próxima ao local do tumor. Eles deixam um pequeno cateter com ponta de balão na mama após uma lumpectomia. O balão é enchido de fora com material radioativo por cinco a 10 minutos duas vezes por dia. Após cinco dias, tanto o cateter quanto o conteúdo são removidos. Não dispõe de cinco dias? Os médicos nos Estados Unidos e na Europa acham que podem ministrar toda a radiação necessária enquanto a mulher ainda está na mesa de operação. Em uma experiência realizada com 15 mulheres na Inglaterra, os médicos inseriram uma minúscula serpentina na cavidade criada pela remoção do tumor. O fim da serpentina foi revestido com chumbo para proteger o coração e os pulmões, enquanto o tecido da mama era esticado ao redor da serpentina. Enquanto a equipe cirúrgica deixava a sala para evitar exposição, o dispositivo ministrava um tratamento inteiro de radioterapia de uma única vez. Depois de 25 minutos, a serpentina foi removida. Nos 18 meses seguintes, nenhum dos cânceres de mama voltou.

Infelizmente, alguns cânceres voltam, às vezes longe do local original. É aí que a quimioterapia pode fazer a diferença. Novamente, nem sempre é claro quem se beneficiará mais. Um exemplo concreto ajuda a explicar: muitos médicos recomendam a quimioterapia para mulheres cujo tumor mede 2 centímetros, mesmo que não apresente sinal de ter se espalhado para os nódulos linfáticos. O motivo? Há sempre a possibilidade de que algumas células cancerosas já tenham escapado para o restante do corpo por meio da corrente sangüínea.

Com que freqüência isto acontece? As estatísticas estimam que 20 em cada 100 mulheres que passam apenas pela mastectomia (ou a lumpectomia mais radioterapia) para um tumor de 2 centímetros que não se espalhou até os nódulos linfáticos, com todas as demais coisas iguais, apresentam um reaparecimento do tumor em um prazo de cinco a dez anos. Em 14 delas os tumores voltam independentemente de qual terapia adicional tenha sido empregada. Nas seis restantes eles teriam sido impedidos pela quimioterapia. "Para um avanço de 6%, muitas mulheres teriam que aceitar a quimioterapia", disse Gralow, do Centro Fred Hutchinson de Pesquisa do Câncer, em Seattle. Mas não há como saber antecipadamente quais seis tumores realmente precisarão ser tratados.

Isto poderá mudar quando os cientistas aprenderem mais sobre as alterações genéticas que transformam uma célula normal em uma maligna. No mês passado, um grupo de cientistas dos Estados Unidos e da Holanda publicou um estudo na revista Nature descrevendo um teste molecular desenvolvido por eles que pode prever, no momento da cirurgia, quais cânceres provavelmente sofrerão metástase -e portanto poderão se beneficiar com a quimioterapia. Utilizando microarranjos de DNA, os pesquisadores analisaram cerca de 25 mil genes de cânceres de mama de 100 mulheres. Ao reduzir o número de marcadores relevantes para cerca de 70 genes, eles produziram um perfil de DNA que está correlacionado bem de perto com os resultados das mulheres. "Não resta muito para que este teste seja usado clinicamente", disse Stephen Friend, um dos autores da pesquisa e co-fundador da firma de biotecnologia Rosetta Inpharmatics. Ele acredita que os testes clínicos poderão começar em um ano.

Tal teste poderá ser particularmente útil na determinação do que fazer em relação às chamadas micrometástases que os patologistas estão começando a descobrir nos nódulos linfáticos de algumas mulheres. Novamente, técnicas melhores de detecção revelaram cânceres minúsculos -de até 0,2 milímetros- que são menores do que qualquer pessoa tinha visto antes.

Até recentemente, a presença de qualquer câncer em um nódulo linfático seria um sinal claro da necessidade da quimioterapia. Mas no próximo encontro da Sociedade Americana de Oncologia Clínica em maio, um grupo de especialistas em câncer recomendará que estes cânceres minúsculos sejam deixados em paz, desde que o tumor original na mama seja pequeno. "Nós costumávamos procurar e destruir todas as células", disse Eva Singletary, uma cirurgiã de mama do Centro M.D. Anderson, em Houston, que comanda a comissão especializada. "Agora nós tentamos direcionar e controlar nosso tratamento".

O ideal para Singletary seria adequar o tratamento de cada mulher às características de seu tumor específico. Os cientistas já identificaram um marcador biológico chamado de receptor Her2, cuja presença geralmente significa um câncer muito agressivo. Nos últimos quatro anos, um medicamento chamado Herceptin tem sido ministrado às mulheres com tumores com metástase que produzem muita proteína Her2. No momento, testes estão sendo conduzidos para ver se o Herceptin, que pode ter alguns efeitos nocivos ao coração, poderá ajudar outras mulheres com tumores menores que não se espalharam.

O Herceptin é apenas um começo, diz Slamon, da Universidade da Califórnia, que identificou o gene Her2. Existem muitas outras proteínas ligadas ao câncer que os laboratórios farmacêuticos poderão usar como alvos à medida que desenvolvem medicamentos novos e mais seletivos. "A utilização de uma combinação de terapias nos primeiros estágios da doença terá um enorme impacto nos resultados", diz Slamon.

Também poderá acabar com o debate em torno dos benefícios da mamografia, já que a detecção precoce só será tão boa quanto o tratamento que for utilizado. É preciso saber quais vidas serão salvas pela cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou tratamento hormonal. Caso contrário, há o risco de se fazer mais mal do que bem.

É por isso que ajuda, quando se tenta determinar o que fazer em meio ao atual estado das coisas no câncer de mama, ter uma visão bem ampla. "Há sempre uma tendência que todos passam a seguir", disse Fran Visco, presidente da Coalizão Nacional do Câncer de Mama. "Eu acho que chegamos a um ponto onde podemos começar a fazer algumas perguntas sobre terapia localizada. Mas eu não acho que vamos ter a resposta no próximo mês ou no próximo ano".

Enquanto isso, mulheres como Nancy Ulene, que descobriram que têm câncer de mama, precisam decidir o que fazer com suas vidas e seus seios com base nas informações disponíveis atualmente. Há dias em que muitas mulheres provavelmente concordarão com a afirmação de Nancy de que no fundo tudo é uma "loteria". Após muita meditação, ela finalmente optou por uma mastectomia parcial e o tamoxifeno. Pode ser que não aconteça hoje. Pode ser que não aconteça amanhã. Mas um dia tais decisões começarão a ficar mais fáceis.

Com reportagem de Janice M. Horowitz, Alice Park e Sora Song/Nova York e Jeanne McDowell/Los Angeles

Tradução: George El Khouri Andolfato